疾病控制率达95%！中国山区儿童优质肠道菌群治疗这类结直肠癌，有效且安全

文章转载自：转化医学网

导读：结直肠癌（CRC）是一种异质性疾病，根据微卫星状态，CRC可分为微卫星稳定型（MSS）和微卫星不稳定型（MSI）。既往研究证明，对于MSI CRC患者，使用PD-1单抗进行免疫治疗有效，但对于MSS CRC患者，免疫治疗作为单一疗法效果欠佳。

近日，善泰健康与武汉大学人民医院肿瘤中心陈永顺教授团队合作的题为"Fecal microbiota transplantation plus tislelizumab and fruquintinib in refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial (RENMIN-215) "的研究论文在柳叶刀子刊《eClinicalMedicine》正式发布。

该研究中，研究人员进行了一项2期试验（RENMIN-215），在MSS转移性CRC患者中评估了肠道菌群移植（FMT）联合替雷利珠单抗和呋喹替尼方案的疗效和安全性。结果显示，FMT联合替雷利珠单抗和呋喹替尼用于难治性、MSS转移性CRC患者的治疗具有良好的临床活性，且治疗安全性可控。

研究论文链接：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00492-3/fulltext

【研究背景】

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的三大癌症之一，在死亡率方面排名前两位，预计2020年将有1931590例新病例和935173例死亡。在转移性肿瘤中，氟尿嘧啶双联或三联化疗联合抗血管内皮生长因子(VEGF)或抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗是全球公认的一线和二线治疗标准。然而，目前可用的三线或以上治疗方案是有限的，仅包括瑞非尼和TAS-102加贝伐单抗，要么提供不满意的疾病控制，要么具有相对较高的治疗相关不良事件发生率(TRAEs)。因此，迫切需要对转移性结直肠癌(mCRC)进行有效的后期治疗。

免疫检查点抑制剂(ICIs)的加入极大地改变了绝大多数癌症的治疗前景。ICIs被优先推荐用于错配修复缺陷(dMMR)或微卫星不稳定性高的(MSI-H)肿瘤，包括CRC。然而，在mCRC中，只有约5%的患者是dMMR/MSI-H表型。错配修复完整或微卫星稳定(pMMR/MSS)的CRC患者占大多数，由于肿瘤的免疫抑制微环境，这些患者对ICI的反应很少。

合理的治疗组合已被广泛探索。临床数据表明，对于之前奥沙利铂和伊立替康为基础的标准治疗失败或疾病进展的MSS mCRC患者，ICI联合抗血管生成治疗具有潜在的协同作用。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期MSS CRC患者的ORR为33%，mPFS为7.9个月。在MSS mCRC患者中，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的ORR为15.2%，mPFS为2.1个月，mOS为15.5个月。

呋喹替尼是VEGFR-1、-2和-3的高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，基于FRESCO研究获中国国家药品监督管理局批准用于mCRC的三线治疗，mPFS为3.7个月，mOS为9.3个月。在标准治疗失败的mCRC患者中，呋喹替尼+信迪利单抗的ORR为20.9%，DCR为88.4%，mPFS为5.6个月，mOS为14.3个月。尽管有一些改善，但TKIs与ICIs联合使用的疗效总体上仍然有限。

【研究进展】

越来越多的研究调查了TKIs加ICIs在MSS CRC中的策略，并获得了不同程度的成功。在2021年ASCO会议上提交的LEAP-005研究评估了派姆单抗和乐伐替尼在MSS mCRC患者中的抗肿瘤活性，ORR为22%，mPFS为2.3个月。

II期REGOMUNE试验检查了瑞戈非尼与阿维单抗在pMMR结直肠癌患者中的疗效，显示ORR为0%，mPFS为3.6个月。在最近发表于2023年ASCO-GI会议的II期FRUIT试验中，立体定向体部放疗联合呋喹替尼和替雷利珠单抗作为MSS mCRC的后期治疗显示mPFS改善了8.5个月，ORR为26%。局部放疗作为一种免疫调节剂，可以在ICIs的基础上进一步加强疾病控制。

同样，基于肠道菌群的FMT作为一种有前景的补充方法，也被报道可以提高抗肿瘤免疫和促进对ICI的应答。研究人员开展了一项1期试验，在10例抗pd -1难治性转移性黑色素瘤患者中评估了FMT联合ICI再诱导治疗，观察到2例PR和1例CR。另有研究人员表明，抗pd -1耐药可以通过FMT诱导肠道菌群紊乱来克服，并且在15例黑色素瘤患者中，有6例在反应源性FMT联合抗pd -1治疗后获得了快速和持久的临床获益。研究人员发现，来自上皮癌患者的FMT改善了基于pd -1的免疫疗法在小鼠中的抗肿瘤作用。研究结果还表明，在结直肠癌荷瘤小鼠中，FMT和PD-1抑制剂的联合治疗比抗PD-1治疗或FMT单独治疗有更好的生存结局和肿瘤控制。

在本试验中，研究人员纳入了至少二线全身治疗失败后出现疾病进展的MSS mCRC患者，希望基于微生物群的治疗联合免疫治疗和抗血管生成靶向治疗的新策略能够改善临床结局。正如预期的那样，本研究观察到的生存获益结果如下:mPFS改善了9.6个月(95% CI 4.1 ~ 15.1)， mOS改善了13.7个月(95% CI 9.3 ~ 17.7)， ORR提高了20%，DCR提高了95%。总的来说，FMT联合替雷利珠单抗和呋喹替尼用于难治性、MSS转移性CRC的三线或三线以上治疗可改善患者的生存期，并具有可管理的安全性特征。当前研究结果提示，FMT联合替雷利珠单抗和呋喹替尼方案是这部分患者人群有价值的全新治疗选择。

抗肿瘤活性

山区儿童供体肠道菌群移植是关键！

肠道菌群作为人体“第二基因组”，与肿瘤的发生发展密切相关，对肿瘤微环境起着重要的调节作用。研究发现，肠道菌群可通过调控先天和获得性免疫影响肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应。

在该项研究中，研究人员表示：为MSS型结直肠癌患者重新建立健康的肠道微生态系统，是本次联合治疗的关键所在！善泰健康提供的山区儿童供体肠道菌群移植技术，在本次联合治疗方案中起到了不可或缺的作用！

要知道肠道菌群移植技术的成功取决于供体，肠菌的品质将直接影响临床治疗的疗效！而供体筛选作为肠道菌群移植制备流程中的第一步，是广大患者及医生最关注的问题。严格筛选监测，把控供体质量，是临床治疗安全性和有效性的前提。

善泰健康深耕免疫微生态领域数载，肠道菌群移植技术所使用的健康肠菌胶囊，其供体为赣南山区天然无污染的自然环境下生活的8-12岁健康儿童，经过严格的筛选、专业的厌氧净化制备、完善的生产管理流程，最终获得了菌群丰度高、活性数量多的肠道菌群液和只在小肠内崩解的肠菌肠溶胶囊，为肿瘤患者提供了优质的用于肠道菌群移植的肠菌制品。健康的肠道菌群可以增强免疫力、缓解肿瘤、药物副反应、提高抗癌药物敏感度、创造抑制肿瘤生长的微环境、促进肠道消化吸收能力、增强营养吸收，综合性地对肿瘤生长和发展起到抑制作用。另外，善泰健康儿童供体排异性低，肠道内菌群质量更为优质，这也是本次临床试验结果呈现良好反应的重要原因之一！

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